Microambiente tumoral : el rol del ácido hialurónico en el desarrollo de resistencia a la quimioterapia.

Abstract

El desarrollo de resistencia a drogas durante la quimioterapia es una de las principales causas de recurrencia y mortalidad en cáncer. Las células tumorales modifican su microambiente (MAT) favoreciendo su crecimiento y diseminación, donde la matriz extracelular (MEC) induce señales intra e intercelulares anormales que modulan el comportamiento tumoral. El ácido hialurónico (AH) es el principal glicosaminoglicano que conforma dicha matriz. Su síntesis se incrementa durante el desarrollo tumoral y predominan las formas de bajo peso molecular (BPM), alterando mecanismos como la angiogénesis y la resistencia a drogas. El objetivo del trabajo fue analizar el rol del AH como modulador de la respuesta a drogas usadas en esquemas de quimioterapia. Específicamente, se buscó modificar el entorno tumoral con la adición de AH de BPM, o por alteración de su síntesis endógena durante el tratamiento con doxorrubicina (DOX) y epirrubicina (EPI) en distintos modelos tumorales. Un MAT con alta proporción de AH de BPM activó señales de sobrevida y progresión tumoral que afectaron la eficacia del tratamiento con DOX en modelos de linfoma T y adenocarcinoma mamario. Se observó también un efecto adicional sobre la angiogénesis y la remodelación de la MEC de cada tumor. El tratamiento con AH de BPM y DOX sobre las células tumorales activó señales pro-angiogénicas que aumentaron la migración de células endoteliales y la formación de vasos in vitro e in vivo. Este efecto fue independiente de la modulación de la secreción del VEGF, pero podría guardar relación con un aumento en la expresión de FGF-2 y de vías de señalización relacionadas. Por otro lado, la combinación de AH de BPM y DOX aumentó la secreción de AH endógeno en el modelo de linfoma T, resultado que no se observó en las células de adenocarcinoma mamario. Estos resultados indicarían que el rol modulador del AH sobre el tratamiento antitumoral sería diferencial considerando el origen y el entorno en el cual se desarrolla cada tipo de neoplasia. Por otro lado, estudiamos el rol de la enzima UDP-glucosa deshidrogenasa (UGDH) sintetiza el ácido-UDP-glucurónico, precursor necesario para la síntesis del AH y reacciones de inactivación de drogas como la EPI. Al silenciar la expresión de UGDH durante el tratamiento con EPI, las células de adenocarcinoma mamario acumularon más EPI en su interior, sin embargo, los niveles de apoptosis no se modificaron. Estos resultados estuvieron en concordancia con un aumento en la migración, angiogénesis y autofagia, mecanismos relacionados con fenotipos tumorales agresivos y la resistencia a drogas. Además, en tales condiciones, las células tumorales mostraron un aumento en su matriz pericelular principalmente compuesta por AH, asociado a con un desbalance entre la expresión de las enzimas que sintetizan y degradan el AH. Este trabajo presenta clara evidencia que un estroma tumoral adverso dado por la alteración de los niveles de AH, no solo afecta a las propias células tumorales, sino que puede modular el comportamiento de las células endoteliales asociadas y alterar la eficacia de los tratamientos quimioterapéuticos. Por lo tanto, modular la acumulación de AH en la MEC tumoral, utilizando fármacos que alteren su metabolismo, resultaría clave para evadir los mecanismos de “resistencia estromal” que a su vez promueven el desarrollo de resistencia a drogas y, así incrementar la eficacia de los tratamientos antitumorales.