Quimiogenómica aplicada a la identificación y reposicionamiento de compuestos bioactivos para la enfermedad de Chagas.

Abstract

Actualmente existe una necesidad urgente de desarrollo de nuevas drogas para combatir enfermedades infecciosas tropicales asociadas a la pobreza, tales como la Malaria, la Enfermedad de Chagas y la Tripanosomiasis Africana, entre otras. Incluso en los casos en los que se cuenta con drogas para estas enfermedades, su uso se ve limitado por su alto costo, baja eficacia, toxicidad y aparición de resistencias. A partir del conocimiento de la secuencia genómica completa de varios patógenos, se iniciaron acciones tendientes a aprovechar estos datos para la identificación de nuevos blancos terapéuticos. En el laboratorio de Genómica y Bioinformática de la UNSAM se desarrolló una base de datos, (TDR Targets) que contiene información genómica de patógenos prioritarios para el Special Programme for Research and Traning in Tropical Diseases (TDR) de la World Health Organization (WHO). Esta base de datos puede ser utilizada como una herramienta computacional para priorizar potenciales blancos de drogas, siguiendo distintas estrategias, o como herramienta de consulta. Recientemente se ha incorporado a esta base de datos información relacionada a >1,5 millones de compuestos bioactivos con potencial de uso como drogas en el tratamiento de estas enfermedades; conjuntamente con una serie de herramientas quimioinformáticas que permiten explorar esta información. La mayor parte de estos compuestos han sido ensayados para otras enfermedades o indicaciones, de manera que hay gran potencial para realizar estrategias de reposicionamiento. El presente trabajo propone distintas estrategias para la integración de datos bioinformáticos, quimioinformáticos y quimiogenómicos. En el capítulo 3 se exponen los desafíos y oportunidades que presenta dicha integración, y se presentan las distintas actualizaciones al repositorio quimiogenómico (TDR Targets) que permiten la exploración y explotación de los mismos para asistir al proceso de reposicionamiento de moléculas bioactivas hacia distintas enfermedades desatendidas. En el capítulo 4 se describe un flujo de priorización de blancos y moléculas bioactivas que culmina en la comprobación experimental de las inferencias obtenidas, probando compuestos identificados en el análisis computacional en ensayos in vitro en tripanosomátidos para evaluar su capacidad tripanocida. Surgen de este capítulo múltiples hipótesis de trabajo, entre las que destaca la validación experimental de la esencialidad de la monoacilglicérido lipasa (MAGL) en Trypanosoma cruzi (un potencial blanco terapéutico completamente nuevo para este patógeno), y la determinación del mecanismo de acción los 5 hits hallados durante este trabajo. En su conjunto, esta tesis demuestra el gran potencial que albergan los datos quimiogenómicos generados hasta el momento para brindar apoyo al desarrollo de nuevas drogas para enfermedades desatendidas, en general, y para la Enfermedad de Chagas en particular.