Estudio de enzimas histonas deacetilasas de cestodos y su evaluación como potenciales blancos farmacológicos en enfermedades parasitarias desatendidas.

Abstract

Los cestodos son platelmintos que se encuentran distribuidos mundialmente en diferentes ecosistemas; logrando parasitar casi todas las especies de vertebrados, incluido el ser humano. Entre las enfermedades que producen, la equinococosis y la cisticercosis -causadas por Echinococcus spp. y Taenia solium respectivamente- se encuentran entre las 17 Enfermedades Tropicales Desatendidas (ETDs) priorizadas por la Organización Mundial de la Salud. Actualmente, las únicas drogas aprobadas para su tratamiento farmacológico son los benzimidazoles, como el albendazol (ABZ), y el praziquantel. Estos compuestos no son bien tolerados y/o resultan inefectivos en muchos casos. Por otra parte, la resistencia a los antihelmínticos resulta en una complicación frecuente en las terapias farmacológicas basadas en una única droga. Por estos motivos, la búsqueda racional de nuevos blancos farmacológicos y de nuevas drogas resulta imperativa. Los cestodos tienen ciclos de vida complejos por lo que deben adaptarse a diferentes entornos a lo largo de sus ciclos de vida. La notable plasticidad fenotípica que presentan involucra un complejo sistema de control de la expresión génica, que posiblemente esté asociado con cambios en la estructura de la cromatina. Las enzimas Histonas deacetilasas (HDACs) influyen de manera directa sobre la estructura de la cromatina, regulando la transcripción de genes, así como otros procesos celulares. Estas enzimas han sido validadas ampliamente como blancos farmacológicos en enfermedades como el cáncer, diabetes, desórdenes autoinmunes y neurológicos y, en los últimos años, en enfermedades parasitarias como la esquistosomiasis, leishmaniasis, Chagas y malaria; entre otras. En la actualidad, la información sobre las HDACs en cestodos y su rol en el desarrollo parasitario es sumamente limitada. En este trabajo de tesis doctoral se propuso caracterizar las HDACs de cestodos y determinar su potencial como blancos farmacológicos.

Cestodes are flatworms that are distributed worldwide in different ecosystems; managing to parasitize almost all species of vertebrates, including humans. Among the diseases they produce, echinococcosis and cysticercosis -caused by Echinococcus spp. and Taenia solium respectively - are among the 17 Neglected Tropical Diseases (NTDs) prioritized by the World Health Organization. Currently, the only drugs approved for its pharmacological treatment are benzimidazoles, such as albendazole (ABZ), and praziquantel. These compounds are not well tolerated and/or are ineffective in many cases. On the other hand, resistance to anthelmintics results in a frequent complication in pharmacological therapies based on a single drug. For these reasons, the rational search for new pharmacological targets and new drugs is imperative. Cestodes have complex life cycles so they must adapt to different environments throughout their life cycles. The remarkable phenotypic plasticity that they present involves a complex gene expression control system, which is possibly associated with changes in the chromatin structure. Histone deacetylase enzymes (HDACs) directly influence the structure of chromatin, regulating gene transcription, as well as other cellular processes. These enzymes have been widely validated as pharmacological targets in diseases such as cancer, diabetes, autoimmune and neurological disorders and, in recent years, in parasitic diseases such as schistosomiasis, leishmaniasis, Chagas disease and malaria; among other. Currently, the information on HDACs in cestodes and their role in parasite development is extremely limited. In this doctoral thesis work, it was proposed to characterize cestode HDACs and determine their potential as pharmacological targets.