Caracterización de la familia de antígenos TolT de T. cruzi.

Abstract

Trypanosoma cruzi es el agente causal de la Enfermedad de Chagas, una zoonosis desatendida de gran relevancia médica y socioeconómica en América Latina y un problema emergente para la salud pública global. Actualmente, no existen vacunas ni fármacos apropiados para el tratamiento de esta enfermedad, y los métodos de diagnóstico disponibles presentan serias limitaciones. Además, debe considerarse que este parásito tiene una estructura poblacional compleja, compuesta por múltiples cepas que presentan diferencias genéticas, eco-epidemiológicas y biológicas (susceptibilidad a drogas, composición antigénica, tropismo tisular, virulencia en modelos animales de infección, etc.) que pueden afectar su dinámica de transmisión, la eficacia del tratamiento y la evolución clínica de la enfermedad. TolT es un antígeno de T. cruzi de estructura aparentemente simple (en su descripción original de 1990 se mostró que estaba codificado por tres genes casi idénticos dispuestos en tándem) y con expresión restringida al flagelo del estadio tripomastigote infectivo. A lo largo de los años, diversos estudios revelaron su potencialidad para el desarrollo de aplicaciones serodiagnósticas y terapéuticas. La recurrente identificación de secuencias TolT en bases de datos ‘ómicas’ del parásito sugiere que este antígeno presenta una gran variabilidad intra- e intercepas y que cumple roles relevantes en la biología del parásito. En vista de la urgente necesidad de biomarcadores, y teniendo en consideración la abundancia de herramientas moleculares y celulares generadas para el análisis de T. cruzi en los últimos años, planteamos como objetivo general de esta Tesis la re-evaluación antigénica y funcional de TolT.

Trypanosoma cruzi is the causative agent of Chagas disease, a neglected zoonosis of significant medical and socioeconomic relevance in Latin America and an emerging problem for global public health. Currently, there are no vaccines or appropriate drugs for treating this disease, and the available diagnostic methods display serious limitations. Additionally, it should be considered that this parasite has a complex population structure, made up of multiple strains that exhibit genetic, eco-epidemiological, and biological differences (drug susceptibility, antigenic composition, tissue tropism, virulence in animal infection models, etc.) that can affect its transmission dynamics, treatment efficacy, and clinical evolution of the disease. TolT is a T. cruzi antigen with an apparently simple structure (in its original description from 1990, it was shown to be encoded by three nearly identical genes arranged in tandem) and expression restricted to the flagellum of the infective trypomastigote stage. Over the years, various studies have revealed its potential for the development of serodiagnostic and therapeutic applications. The recurrent identification of TolT sequences in parasite's ‘omics’ databases suggested that this antigen exhibits significant intra- and inter-strain variability and plays relevant roles in the parasite’s biology. Given the urgent need for biomarkers, and considering the abundance of molecular and cellular tools generated for the analysis of T. cruzi in recent years, the general objective of this PhD Thesis is the antigenic and functional re-evaluation of TolT.